NOD-RIPK2 scheme

     Au cours des dernières décennies, la protéine RIPK2 a suscité un intérêt considérable en raison de ses fonctions vitales dans le contrôle de l'inflammation et du métabolisme (Chin et al., Nature, 2002). Par conséquent, le développement d'inhibiteurs sélectifs de NOD1-RIPK2 serait très bénéfique pour cibler les maladies inflammatoires et métaboliques. Dans le cadre de ce projet, nous réalisons la synthèse d'inhibiteurs sélectifs puissants de NOD1-RIPK2. Trois stratégies différentes de conception de médicaments sont développées pour inhiber NOD1-RIPK2 : 

  1. En occupant la poche de liaison à l'ATP de RIPK2. Un criblage de notre propre bibliothèque chimique a permis d'identifier un composé actif comme premier inhibiteur de RIPK2 bloquant la voie inflammatoire NOD1 et non NOD2. Des pharmacomodulations ont permis d'obtenir des molécules actives à l'échelle nanomolaire. Avec le soutien de la SATT Nord de France, une série de composés sera brevetée en 2025. 
  2. En dégradant RIPK2. La dégradation ciblée des protéines (TDP) est une nouvelle stratégie émergente de conception de médicaments visant à inhiber les kinases (Cromm PM et al. Cell Chem Biol 2017). Nous associerons l'un de nos ligands RIPK2 à un marqueur hydrophobe (HyT). Cette molécule bifonctionnelle imitera un état protéique partiellement déplié, dirigeant RIPK2 vers le protéasome pour qu'il soit dégradé par des protéines chaperonnes.
  3. En perturbant l'interaction de RIPK2 avec son partenaire spécifique XIAP, qui joue un rôle essentiel dans l'activation des voies inflammatoires de RIPK2, responsables de sa polyubiquitination (Damgaard RB et al. Mol Cell 2012). Un criblage, initialement in silico puis in vitro, d'une bibliothèque d'inhibiteurs d'interactions protéine-protéine (PPI) sera réalisé afin d'identifier les premiers inhibiteurs de XIAP-RIPK2.Nous avons identifié les premiers inhibiteurs sélectifs de NOD1-RIPK2 qui sont actifs à l'échelle nanomolaire.

    Les résultats préliminaires in vivo obtenus à partir de modèles murins d'ischémie-reperfusion hépatique et de colite induite par le DSS confirment le potentiel des inhibiteurs de NOD1-RIPK2 en tant qu'agents thérapeutiques pour les maladies inflammatoires. Les inventions divulguées en 2019 et 2023 ont mis en évidence le RIPK2/NOD1 comme une cible prometteuse pour réduire les lésions d'ischémie-reperfusion hépatique et traiter la colite ulcéreuse, parallèlement à la découverte de nouveaux inhibiteurs sélectifs efficaces dans ces modèles murins. Avec des publications en attente dans des revues prestigieuses et une demande de brevet en cours de préparation, le projet a attiré des financements et un soutien académique importants (I-SITE ULNE, Conseil régional, FRM : AAP Prix Victor et Erminia MESCLE, SATT Nord), contribuant ainsi à l'avancement des stratégies thérapeutiques contre les maladies inflammatoires. Les collaborations avec des institutions renommées (EMBL) et le recrutement de chercheurs qualifiés soulignent l'approche interdisciplinaire et innovante du projet.