Cibler GPR35 pour le traitement des MICI
➜ GPR35 : une cible thérapeutique émergente
Le récepteur couplé aux protéines G 35 (GPR35) est un récepteur orphelin identifié il y a près de trente ans. Il se distingue par son expression unique dans le tractus gastro-intestinal et au sein de diverses cellules immunitaires. Récemment, le GPR35 s'est imposé comme une cible thérapeutique cruciale pour les Maladies Inflammatoires Chroniques de l'Intestin (MICI), notamment la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC). Cette association est corroborée par de solides preuves génétiques : des polymorphismes nucléotidiques simples au sein du locus GPR35, tels que la mutation T108M, sont aujourd'hui reconnus comme des facteurs de risque majeurs pour la RCH.
➜ Une approche multidisciplinaire in silico/in vitro
La véritable force de ce projet réside dans sa nature par définition multidisciplinaire. Pour relever ce défi complexe, nous combinons des approches computationnelles de pointe (in silico) avec des modèles expérimentaux de biologie cellulaire (in vitro).
Cette synergie nous permet d'explorer les interactions moléculaires à l'échelle atomique et de rationaliser la découverte de candidats médicaments via le criblage virtuel, avant de valider rigoureusement leur activité et leur profil fonctionnel (biais de signalisation) au sein de nos modèles biologiques.
➜ Le double rôle du récepteur GPR35
L'implication de ce récepteur dans les MICI est hautement complexe et se caractérise par une double fonction :
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Action pro-inflammatoire : L'activation des voies des protéines Gα12/13 et Gi/o favorise généralement l'inflammation.
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Action anti-inflammatoire : Le recrutement de la β-arrestine-2 est, à l'inverse, associé à des réponses protectrices.
Par ailleurs, le GPR35 présente une importante activité constitutive (indépendante de la présence d'un agoniste) qui joue un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité de la barrière épithéliale colique. Des études ont démontré que l'inhibition de cette activité basale par des agonistes inverses augmente considérablement la perméabilité de la muqueuse. Cela indique que seuls les agonistes possèdent un réel potentiel thérapeutique pour la réparation tissulaire.
Malgré un potentiel clinique évident, définir la pharmacologie du GPR35 reste un défi majeur. Les ligands endogènes proposés, comme l'acide kynurénique, présentent une très faible puissance sur le récepteur humain, tandis que les composés de référence synthétiques (comme le lodoxamide) manquent de sélectivité au niveau des voies de signalisation.
➜ Nos objectifs : pharmacologie à l'échelle atomique et signalisation biaisée
Notre objectif principal est de surmonter ces limites pharmacologiques grâce à l'élucidation de la pharmacologie du GPR35 à l'échelle atomique et à l'identification de nouveaux agonistes hautement sélectifs, possédant idéalement un profil de signalisation fonctionnellement biaisé vers différentes cascades de réponses biologiques.
En favorisant spécifiquement la voie protectrice de la β-arrestine-2 au détriment des voies pro-inflammatoires Gα, notre ambition est d'exploiter les propriétés de cicatrisation muqueuse du GPR35 tout en minimisant l'inflammation à médiation immunitaire.
➜ Notre groupe
Porteur du projet GPR35