Innovations thérapeutiques dans la ScS

Dans cette partie, nous voulons nous appuyer sur nos modèles pour évaluer des traitements innovants ciblant l'inflammation et la fibrose dans cette maladie incurable. Nous prévoyons d'évaluer le rôle de la photophérèse extracorporelle (PEC) dans le traitement de la fibrose dans un modèle expérimental de sclérodermie systémique. La PEC est une procédure immunomodulatrice basée sur la photosensibilisation in vitro au 8-MOP et l'irradiation UV-A des PBMC du patient, conduisant à l'apoptose des cellules. Ici, nous proposons d'évaluer l'efficacité de la PEC dans un modèle murin de ScS induite par l'HOCl. Les impacts de la PEC sur l'inflammation, la fibrose et la dysrégulation du système immunitaire induites par l'HOCl seront évalués à différents stades de la maladie, par des méthodes histologiques, cytométriques et transcriptomiques. L'utilisation de ce modèle animal nous permettra de tester différentes stratégies de traitement, telles que différents moments d'injection des cellules traitées par la PEC, différents nombres d'injections et différentes sources de cellules irradiées (c'est-à-dire provenant de souris saines ou traitées à l'HOCl). Nous visons également à étudier la capacité, chez la souris, à développer une réponse immunitaire spécifique d'un antigène au cours de la procédure de PEC. Les résultats clarifieront le rôle de la PEC dans la ScS, la cinétique de la stratégie thérapeutique chez les patients et aideront à mieux comprendre le risque infectieux potentiel qui pourrait être associé à la PEC par le biais de son impact sur la réponse vaccinale. Le projet a obtenu 150 k€ de Therakos. Nous compléterons en évaluant le rôle des inhibiteurs de JAK, pour faire le parallèle avec les objectifs du WP2 et de l'équipe FRM. Nous visons à évaluer ex vivo l'efficacité de thérapies sélectionnées et de leur combinaison dans un modèle expérimental de fibrose inflammatoire. L'inhibiteur de JAK choisi sera l'inhibiteur de JAK1/3 (Tofacitinib), qui sera comparé à celle des agonistes de PPARγ (par exemple, la rosiglitazone) et du nintédanib seuls ainsi qu'à la combinaison de ces médicaments. Les FB et les organoïdes humains dérivés de sujets sains ou de patients atteints de ScS ou de MICI seront mis en culture d'expansion et traités avec le tofacitinib, l'agoniste de PPARγ ou le nintédanib seuls ou en combinaison. Les médicaments et/ou combinaisons les plus prometteurs seront validés dans des modèles murins (HOCl pour la ScS, sulfate de dextran sodique pour les MICI), à la fois en mode préventif ou curatif. Les critères d'évaluation spécifiques pour établir le potentiel anti-fibrotique seront, in vitro, l'évaluation du profil d'expression des principaux marqueurs de la fibrose (αSMA, Collagène, Fibronectine, le système TGF-β/Smad comme dans les tâches 1 et 2) et des marqueurs des cellules épithéliales (E-Cadhérine et Occludine) pour les cultures d'organoïdes, en utilisant la qRT-PCR et le WB. In vivo, nous évaluerons les caractéristiques cliniques spécifiques de chaque modèle murin en réponse aux traitements sélectionnés, les paramètres histologiques (par exemple, le dépôt de collagène), ainsi que les taux tissulaires de marqueurs pro-fibrotiques pivots (hydroxyproline, αSMA, collagène...). Les inhibiteurs de JAK sont un parfait exemple de médicaments pouvant potentiellement agir à la fois sur l'inflammation et la fibrose par une action directe sur les cellules immunitaires et les FB.

Enfin, tout au long de cette partie du projet, nous anticipons la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes à la fois sur la composante immunitaire et fibrotique de la ScS. Nous voulons développer des traitements innovants ou repositionner des médicaments à partir de ces nouvelles cibles. Pour atteindre cet objectif, nous nous appuierons à la fois sur l'expertise du WP4 en matière de découverte de médicaments et sur des partenariats avec l'industrie pharmaceutique. Nous avons déjà développé des partenariats fructueux avec Servier (élément de portefeuille 4) et Therakos. Nous avons des discussions en cours avec Boehringer-Ingelheim, avec qui nous avons précédemment postulé à un financement RHU, et AstraZeneca pour postuler à des subventions compétitives et collaborer.