Caractérisation de l'hétérogénéicité de la ScS en fonction des endotypes

La ScS est une maladie très hétérogène avec une grande variété de présentations cliniques et d'atteintes d'organes, et de faibles résultats dans les récents essais contrôlés randomisés. Ici, nous visons à identifier des endotypes (groupes de patients similaires) de ScS en réalisant une analyse intégrative multidimensionnelle combinant des données de santé provenant de diverses sources avec des données omiques et d'imagerie, rassemblées dans nos différents projets de recherche.

Nous commencerons par accumuler des données omiques chez les patients atteints de ScS. La proposition du projet Sclero-PROT (qui a obtenu 320 k€ de financement de la SATT) est de caractériser, à l'aide d'un Bruker timsTOF flex acquis grâce au CPER Resist-omics, les signatures protéomiques circulantes et des vésicules extracellulaires de patients atteints de ScS par rapport à des sujets sains, des patients atteints de Raynaud idiopathique, et des patients atteints de Raynaud associé à une autre connectivite (comme le lupus). Un total de 500 échantillons sera analysé (300 patients ScS, 50 sujets sains, 100 avec Raynaud idiopathique, et 50 avec Raynaud associé à une autre connectivite). Les forces du projet résident dans l'accès à une base de données clinico-biologique déclarée de haute qualité (FHU PRECISE), collectant des échantillons de plus de 500 patients atteints de ScS et de phénomène de Raynaud sans ScS. Cette base de données décrit précisément la sévérité et l'activité de la maladie, de manière systématique pour tous les patients, par un centre de référence. En parallèle, nous étudierons par GWAS 200 patients atteints de ScS pour rechercher une association avec la sévérité de la maladie (collaboration avec l'EGID).

Ensuite, nous établirons les endotypes de la ScS à l'aide d'une analyse intégrative multidimensionnelle : des données de santé aux mécanismes pathogènes en se concentrant sur l'immunité humorale. La cohorte clinico-biologique de la FHU PRECISE contains 550 patients atteints de ScS hautement phénotypés pour lesquels des sérums sont disponibles dans une biobanque à 0, 1 et 2 ans. Cette cohorte est enrichie par des données de soins issues de l'entrepôt de données de santé du CHU de Lille (INCLUDE), des profils protéomiques (plateforme CNRS MSAP, analyse par la plateforme Bilille, projet SCLERO-PROT) et des images d'immunofluorescence indirecte lors du dépistage des ANA (Institut d'Immunologie du CHU de Lille). Toutes les autorisations éthiques et réglementaires sont déjà disponibles, ce qui permet de lancer le projet immédiatement. Le projet consiste à réaliser des analyses de clustering non supervisé sur une population de 550 patients atteints de ScS en intégrant progressivement des données de santé de faible dimension (données cliniques et biologiques) et de haute dimension (profils protéomiques et images d'immunofluorescence indirecte des ANA observés chez les patients atteints de ScS) afin de mettre en évidence des endotypes. Nous proposons une approche originale pour valider les endotypes comprenant la pertinence clinique et biologique, l'aspect visuel et la stabilité temporelle, puis les profils de chimiokines et de médiateurs inflammatoires avant de les sélectionner pour explorer les mécanismes physiopathologiques impliqués. Nous nous concentrerons sur le rôle de l'immunité humorale dans les différents endotypes (car nos données préliminaires suggèrent que les ANA jouent un rôle clé dans l'hétérogénéité de la ScS (revue dans Chepy et al. Frontiers Immunol 2022)) par le biais de la microscopie confocale, du rôle pathogène des ANA et du transfert passif d'immunoglobulines dans des modèles animaux. Cette approche permettra le développement de méthodologies innovantes pour l'intégration et l'analyse de données de santé complexes. Ces contributions pourront être réutilisées et appliquées à de nombreuses autres pathologies humaines, contribuant ainsi à la dynamique de la médecine personnalisée. Ce projet est financé par le projet PathOmics-SSc MESSIDORE (1 200 k€) et le CPER RESIST-omics (200 k€).