Aller au contenu
Université de Lille
Thématiques

Régulation génique post-transcriptionnelle et maladies chroniques hépatiques

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), associée à l’obésité et au diabète, englobe un spectre d’altérations hépatiques allant de la stéatose hépatique à la stéato-hépatite (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), puis à la fibrose et, finalement, à la cirrhose hépatique, qui constitue une cause majeure de mortalité et un facteur de risque important de carcinogenèse hépatique. Compte tenu de la forte prévalence mondiale de l’obésité et du diabète, une augmentation dramatique de l’incidence de ces maladies est attendue dans les années à venir. Malheureusement, peu d’options thérapeutiques sont actuellement disponibles, et leur efficacité reste limitée.

Les ARN non codants (par exemple les microARN) et les protéines liant l’ARN, telles que les protéines se liant aux éléments riches en AU (AU-Rich Element Binding Proteins, AUBPs), sont des déterminants clés de la régulation génique post-transcriptionnelle. Grâce à leur capacité à se lier à la région 3’UTR des ARNm, ces protéines contrôlent la stabilité et la traduction de transcrits clés impliquées dans le métabolisme, l’inflammation et la carcinogenèse. Ainsi, des altérations de leur expression ou de leur activité ont été associées au développement d’un large éventail de maladies inflammatoires chroniques et de cancers. Notre objectif est de caractériser le rôle de ces protéines liant l’ARN (RBPs) dans le développement de la MASLD et du carcinome hépatocellulaire (CHC).

 

Dans ce cadre, notre recherche vise à :

  1. Identifier les RBPs dérégulées dans la MASLD et le CHC.

  2. Évaluer le potentiel thérapeutique de leur ciblage.

  3. Identifier les ARNm cibles impliqués aux différents stades de la MASLD et du CHC.

Pour répondre à ces questions, nous utilisons des cellules primaires, des lignées cellulaires hépatiques, des tranches de foie à coupe de précision (Precision-Cut Liver Slices, PCLS), des échantillons de patients, ainsi que des modèles in vivo pertinents de MASLD et de CHC. L’impact des RBPs et des ARN non codants sur la traduction des ARNm est évalué par une approche de profilage des polysomes.

PUBLICATIONS

1. Mehdi Badaoui, Cyril Sobolewski, Alexandre Luscher, Marc Bacchetta, Thilo Köhler, Christian van Delden, Michelangelo Foti, Marc Chanson. Targeting HuR-Vav3 mRNA interaction prevents Pseudomonas aeruginosa adhesion to the cystic fibrosis airway epithelium. JCI Insight. 2023 Jan 5;e161961.doi: 10.1172/jci.insight.161961.

2. Dobrochna Dolika, Monika Gjorgjieva, Marta Correia de Sousa, Didier Colin, Olivia Bejuy, Margot Fournier, Christine Maeder, Christine Sempoux and Michelangelo Foti and Cyril Sobolewski*. TIA1 loss exacerbates fatty liver disease but exerts a dual role in hepatocarcinogenesis. Cancers (Basel). 2022 Mar 27;14(7):1704. doi: 10.3390/cancers14071704.

3. Monika Gjorgjieva§, Cyril Sobolewski§, Anne-Sophie Ay§, Daniel Abegg, Marta Correia de Sousa, Dorothea Portius, Flavien Berthou, Margot Fournier, Christine Maeder, Pia Rantakari, Fu-Ping Zhang, Matti Poutanen, Didier Picard, Xavier Montet, Serge Nef, Alexander Adibekian and Michelangelo Foti*. Genetic ablation of miR-22 fosters diet-induced obesity and NAFLD development. Journal of Personalized Medicine, 2020 Oct 14;10(4): E170. doi: 10.3390/jpm10040170.

4. Cyril Sobolewski§, Dobrochna Dolika§, Monika Gjorgjieva, Marta Correia de Sousa, Flavien Berthou, Claudio De Vito, Didier Colin, Olivia Bejuy, Margot Fournier, Christine Maeder, Perry J Blackshear, Laura Rubbia-Brandt and Michelangelo Foti. Tristetraprolin promotes hepatic inflammation and tumor initiation but restrains cancer progression to malignancy. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep 25:S2352-345X(20)30155-7. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.09.012.

5. Cyril Sobolewski, Daniel Abegg, Flavien Berthou, Dobrochna Dolika, Nicolas Calo, Christine Sempoux, Margot Fournier, Christine Maeder, Anne-Sophie Ay, Pierre-Alain Clavien, Bostjan Humar, Jean-François Dufour, Alexander Adibekian and Michelangelo Foti. S100A11/ANXA2 belongs to a tumor suppressor/oncogene network deregulated early with steatosis and involved in inflammation and hepatocellular carcinoma development. Gut. 2020 Jan 9. pii: gutjnl-2019-319019. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319019.

6. Cyril Sobolewski, Sandhya Sanduya, Fernando F. Blanco, Liangyan Hu and Dan A Dixon. Histone Deacetylase Inhibitors activate tristetraprolin expression through induction of Early Growth Response Protein-1 (EGR1) in colorectal cancer cells. Biomolecules. 2015 Aug 28;5(3):2035-55. doi: 10.3390/biom5032035.

 

REVIEWS

1. Noémie Gellée, Noémie Legrand, Mickaël Jouve, Pierre-Jean Devaux, Laurent Dubuquoy and Cyril Sobolewski*. Tristetraprolin Family Members and Processing Bodies: A Complex Regulatory Network Involved in Fatty Liver Disease, Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2025 Jan 21;17(3):348. doi: 10.3390/cancers17030348.

2. Mickaël Jouve, Rodolphe Carpentier, Sarra Kraiem, Noémie Legrand and Cyril Sobolewski. MiRNAs in Alcohol-Related Liver Diseases and Hepatocellular Carcinoma: a Step toward New Therapeutic Approaches. Cancers (Basel). 2023 Nov 23;15(23):5557. doi: 10.3390/cancers15235557.

3. Cyril Sobolewski*, Laurent Dubuquoy and Noémie Legrand. MicroRNAs, Tristetraprolin Family Members and HuR: A Complex Interplay Controlling Cancer-Related Processes. Cancers (Basel). 2022 Jul 20;14(14):3516. doi: 10.3390/cancers14143516.

4. Dobrochna Dolika, Michelangelo Foti, and Cyril Sobolewski. The Emerging Role of Stress Granules in Hepatocellular Carcinoma. Int J Mol Sci. 2021 Aug 30;22(17):9428. doi: 10.3390/ijms22179428.

5. Dobrochna Dolika, Cyril Sobolewski, Marta Correia de Sousa, Monika Gjorgjieva and Michelangelo Foti. mRNA Post-Transcriptional Regulation by AU-Rich Element-Binding Proteins in Liver Inflammation and Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Sep 11;21(18): E6648. doi: 10.3390/ijms21186648.